中药注射剂的重新评价虽然困难，但势在必行。
撰稿人：凌俊
近日，一款年销售额超10亿元的抗肿瘤中药注射剂停产，已销售药品被召回。
4月13日，益百制药披露公告，公司收到贵州省药品监督管理局下发的《行政处罚告知书》，其独家产品艾迪注射液在提取过程中，部分工序涉嫌未严格按照工艺规定执行，不符合《药品生产质量管理规范》的要求，已被依法立案调查。
4月19日，益百制药再次发布《关于收到贵州省食品药品监督管理局行政处罚决定书及行政监管措施告知书的公告》，被告知立即暂停依迪注射液产品的生产、销售。
据了解，艾迪注射液临床应用已有20余年，主要成分为斑蝥、人参、黄芪、刺五加等，适应症涵盖原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等，在2023年国家医保药品目录中，是六种抗肿瘤中药注射剂之一。
年销售额突破10亿元
艾迪注射液是益百药业于1996年推出的原创中药抗肿瘤复方注射液，据公司2016年年报显示，其为国家秘密技术、国家中药二级保护品种。
据财新网报道，公司创始人之一窦启灵2012年接受采访时表示，爱迪注射液的诞生，让益百获得了最初的中药注射剂生产设备和检测仪器。“当时爱迪刚刚起步，产品质量还不是很稳定，经过反复试验和改进，爱迪现在已经成为益百10亿元销售的顶梁柱。”
但此次的处罚是针对质量问题。
《行政处罚告知书》显示，艾迪注射液前的提取工序中，部分工序未严格按照工艺规定进行；将药材斑蝥未经过纯化处理，直接投入煎煮提取；批生产记录中部分工艺步骤记录不准确，生产记录保存不完整，填写的内容不齐全，不能保证每批产品生产过程可追溯；生产记录存在变更，但变更人未签字并说明理由；关键原料提取物存放在未经确认的冷库中，未对冷库是否符合储藏条件进行评估。
这并非艾迪注射液第一次被曝出质量问题。早在2015年，江西省药监局就发布当年第二次药品质量通报，曝光了一批“问题药品”，艾迪注射液因有肉眼可见异物而榜上有名。但在那一年前后，艾迪注射液销售势头迅猛，是年销售额超10亿元的抗肿瘤中药产品。根据PDB综合药物数据库，艾迪注射液位居2012年样本医院抗肿瘤药物前10名。
但随着抗肿瘤生物创新药、靶向药物的不断涌现，以及医保政策等因素的影响，近年来艾迪注射液的销量和收入均出现下滑。2015年底，艾迪注射液分别被原安徽省卫生和计划生育委员会和云南省卫生和计划生育委员会列入重点药品监测目录和辅助治疗药品目录。
根据公司年报，艾迪注射液销量自2017年起逐年下降，2021年、2022年、2023年营业收入分别为6.93亿元、4.80亿元、4.73亿元，占公司整体营业收入比重分别为20.71%、17.57%、16.77%。
它安全吗？效果如何？
《医界天地》发现，2012年三明医改启动时，129个涉嫌收取高额回扣的辅助、营养类药品被列为首批重点跟踪监控对象，艾迪注射液名列其中。2019年7月15日，内蒙古自治区兴安盟公立医疗机构药品集中采购平台发布《兴安盟已停产的55个辅助药品目录》，艾迪注射液名列其中。
《艾迪注射液功效与应用》一文根据该药的主要成分，指出斑蝥以毒攻毒，达到散结祛邪的功效，人参大补正气，黄芪益气健脾，刺五加补虚安神。“四药相辅相成，扶正祛邪”，广泛应用于中晚期肿瘤的治疗。
原发性肝癌和肺癌是艾迪注射液的两大适应症，2024年修订的《原发性肝癌诊疗指南》建议可用于肝癌手术切除后的辅助治疗。该建议引用了2018年一项66例晚期原发性肝癌患者的临床观察，指出观察组的无进展生存率和3年生存率均高于对照组。
但与多数中药类似，尽管目前已有较多小规模研究证明其潜在作用机制和临床获益，但尚缺乏大规模、多中心、高质量的随机对照试验。另一方面，艾迪注射液的实际临床应用范围远远超出说明书中的适应症标准，几乎不局限于癌症类型。
2016年厦门大学附属中山医院药剂科相关学者在《我院125例艾迪注射液使用情况点评》中指出，艾迪注射液自上市以来尚未进行大样本、多中心的临床对照研究，国内许多文献的临床试验方法学和报告质量较低，不能为其临床应用提供可靠依据。同时，医院存在超说明书用药、疗程不规范、溶媒用量不适当等问题。
2022年，北京中医药大学团队在国际期刊发表论文，对艾迪注射液治疗癌症进行系统评价，论文共纳入艾迪注射液辅助治疗52篇系统评价和/或荟萃分析，涵盖肺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、淋巴瘤、乳腺癌、食管癌等多个领域。
研究结果显示，在联合放疗、化疗或靶向治疗后，艾迪注射液对患者生存率、生活质量等均显示出额外的有益作用，但同时也指出，这些研究要么被评价为低质量，要么被评价为方法学质量极低。论文指出，考虑到目前的证据质量普遍较低，有必要进一步开展高质量的临床随机对照试验，特别是在最常见的肝癌和肺癌人群中，以确定其有益作用。
不仅疗效不明确，由于不良反应发生率较高，近年来中药注射剂备受诟病。据最新的《全国药品不良反应监测年报》显示，2023年全国疑似药品不良反应报告262.7万份，其中中药占12.6%，中药不良反应有30%来自注射剂。
2009年，我国启动中药注射剂再评价工作，但我国此前没有药品上市后再评价经验，尤其涉及到中药注射剂这种独特存在，评价过程几经中断、几度重启。“中药注射剂是我国特有产品，由于年代、成分等具体原因，缺乏临床有效性数据和安全性数据，化学成分复杂，有效物质不明确，因此中药注射剂再评价工作难度大但势在必行。”2017年，南京市江宁区政协委员、中国药科大学中药学院副院长寇俊平指出。
《医界天地》发现，益百制药早在2015年就启动了“艾迪注射液上市后安全性十万例真实世界再评价研究”和“艾迪注射液真实世界研究”。2017年，湖北武汉科技大学孝感医院发布覆盖2173例患者的评价结果显示，不良反应发生率为1.89%，以皮肤、中枢神经系统和呼吸系统等为最常见，建议厂家及时完善说明书。
目前，艾迪注射液说明书安全性信息已修订，新版注意事项中注明该产品的不良反应包括过敏性休克，应在具备抢救条件的医疗机构使用，使用者应接受过敏性休克抢救培训。2023年版国家医保目录中也特别注明，艾迪注射液仅限用于二级及以上医疗机构的癌症患者。
据益百制药2023年年报显示，公司仍在推进艾迪注射液的安全性再评价研究及质量标准改进研究，但尚未披露进一步信息。
“依迪注射液停止生产将对公司经营业绩产生重大不利影响，具体影响程度以公司披露的定期报告数据为准。”《行政处罚告知书》称，未来是否继续生产存在不确定性。
